病人家屬：

專家：

有條件的情況下，免疫療法不應(yīng)該留到最后，早用更好！

免疫治療毫無(wú)疑問是一場(chǎng)革命，和手術(shù)、放化療以及靶向藥不同的是，免疫治療被認(rèn)為是目前唯一有希望可以攻克癌癥的療法。不論是抗PD藥物還是CAR-T細(xì)胞治療藥物，都展現(xiàn)出了遠(yuǎn)超之前療法的患者獲益，給很多晚期患者帶來(lái)了希望。

但是目前（出于安全性和審批的進(jìn)程），免疫療法依舊是放在最后才會(huì)使用的治療方式。中國(guó)國(guó)內(nèi)大多數(shù)臨床試驗(yàn)招募的患者也是手術(shù)、放化療、靶向藥以及其他治療方式無(wú)效（在N線治療之后）才會(huì)選擇使用免疫治療。

長(zhǎng)此以往，患者和家屬經(jīng)常會(huì)提出這樣的疑問：免疫治療應(yīng)該早用，還是應(yīng)該作為最后的救命稻草？

這個(gè)問題，以前不好回答，但隨著跟蹤患者時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，數(shù)據(jù)越來(lái)越多，答案已經(jīng)很清楚了，那就是：

“有條件的情況下，免疫療法不應(yīng)該留到最后，早用更好！” 

理由如下：

免疫治療原理決定：越早越好

和靶向療法或化療相比，免疫療法有著本質(zhì)區(qū)別。它不是直接針對(duì)癌細(xì)胞，而是調(diào)動(dòng)體內(nèi)能識(shí)別腫瘤的免疫細(xì)胞，靠它們來(lái)殺滅和控制癌癥。

免疫療法還有個(gè)特點(diǎn)，就是拖尾效應(yīng)，也就是說起效后患者可以長(zhǎng)期存活，把癌癥變成慢性病。更神奇的是，患者甚至不需要終身使用藥物，很多患者用一段時(shí)間后，即使停藥也不會(huì)復(fù)發(fā)，這點(diǎn)和靶向藥物截然不同。

之所以這樣，是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)還有另一個(gè)特點(diǎn)：記憶能力。在清除癌細(xì)胞的同時(shí)，一部分免疫細(xì)胞會(huì)對(duì)這些壞家伙產(chǎn)生記憶，這對(duì)殺滅殘余癌細(xì)胞，防止復(fù)發(fā)，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存非常重要。

因此，不管是短期殺滅癌細(xì)胞，還是長(zhǎng)期控制腫瘤復(fù)發(fā)，免疫藥物起效的必要條件，都是健康的免疫系統(tǒng)。

什么時(shí)候免疫系統(tǒng)最健康呢？

當(dāng)然是越早越健康。

很多抗癌治療手段，尤其是大劑量化療，對(duì)免疫系統(tǒng)是有抑制作用的，屬于殺敵一千，自損八百。很多患者的免疫細(xì)胞到治療后期狀態(tài)已經(jīng)很差，難以再被免疫藥物激活，效果自然不好。

大數(shù)據(jù)顯示先用免疫治療患者獲益更多

2017年，JAMA ONC曾經(jīng)發(fā)過一篇經(jīng)典文章，通過對(duì)非小細(xì)胞肺癌的25個(gè)臨床試驗(yàn)，2萬(wàn)多名患者的大數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)參與免疫療法和靶向療法的患者，生存曲線非常不同。 

參與臨床試驗(yàn)的患者，很多都會(huì)“交叉用藥”，也就是說對(duì)本組藥物耐藥后，就會(huì)嘗試另一個(gè)組的藥物，比如分到化療組的患者失敗后，可能也會(huì)用試驗(yàn)的靶向藥。這主要是出于對(duì)患者的保護(hù)，讓分到對(duì)照組的患者也可能用上新藥。

在上圖靶向治療部分——

試驗(yàn)組（藍(lán)色）：先用靶向藥，失敗后再用其它藥；

對(duì)照組（橘色）：先用其它藥，失敗后再用靶向藥。

從圖上看出，靶向治療的兩組生存曲線很像，這說明靶向藥先用還是后用，對(duì)生存期的影響差不多。

但免疫藥物就完全不同了。

大家可以看出，免疫治療的試驗(yàn)組（先用免疫藥，失敗后再用其它藥），總存活期顯著高于對(duì)照組（先用其它藥，失敗后再用免疫藥），患者整體死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%以上。

這證明了，免疫藥和靶向藥很不一樣，先用還是后用效果是有差距的。早用免疫藥存活期會(huì)更好。

在最新一期的JCO雜志上，對(duì)于Merkel細(xì)胞癌（MCC）患者而言，使用Pembrolizumab（PD-1藥物）作為一線治療同化療的一線數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)抗PD治療可以使患者獲得更好地疾病控制，同時(shí)安全性也更高。

患者身體狀態(tài)越好，免疫治療效果越好

很多臨床試驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)，身體好的患者使用免疫藥物效果更好。比如，2016年，在世界肺癌大會(huì)上公布的O藥臨床試驗(yàn)（代號(hào)CheckMate153）結(jié)果顯示，PS 0或PS 1的患者，從免疫療法獲益比PS 2的患者好得多。

一般而言，越往后期患者身體狀態(tài)越差，尤其是使用了化療等藥物的情況下。3線治療的患者，通常狀態(tài)比1線或2線治療差不少。

這些數(shù)據(jù)也都支持早用免疫藥物，不要等到最后，身體差到不行再想起死回生。

更何況，有些患者到最后根本沒有機(jī)會(huì)嘗試別的藥物了。這對(duì)進(jìn)展迅速的癌癥類型尤其重要。比如統(tǒng)計(jì)顯示，中國(guó)患者中75%的中晚期肺鱗癌會(huì)接受正規(guī)1線治療，但只有28%患者能用到2線治療，而有機(jī)會(huì)接受三線治療的則不到5%。

總而言之，無(wú)論理論還是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，都支持更早地使用免疫藥物。中國(guó)人勤儉節(jié)約，把好東西留到最后的習(xí)慣性思維，不一定是正確選擇。

鏈接——免疫治療

【一】什么是免疫治療

在我們?nèi)梭w中很多正常的細(xì)胞都會(huì)有突變的可能，即變成癌細(xì)胞的可能。但是我們大多數(shù)人是不會(huì)產(chǎn)生癌細(xì)胞，是因?yàn)槲覀兠總€(gè)人健全的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的監(jiān)控非常有力，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)病變的癌細(xì)胞，并及時(shí)將它們清除。

但是，有些人免疫系統(tǒng)天生有一些缺陷，使得免疫力相對(duì)較低，這時(shí)候狡猾的腫瘤細(xì)胞就會(huì)趁機(jī)鉆過免疫系統(tǒng)的漏洞，并且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)逐步發(fā)展壯大。

當(dāng)這些腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)成較大的腫瘤組織時(shí)會(huì)產(chǎn)生一些對(duì)免疫系統(tǒng)很強(qiáng)的抑制性物質(zhì)，如腫瘤標(biāo)志物等，這些物質(zhì)則會(huì)造成免疫力的進(jìn)一步降低，讓腫瘤繼續(xù)發(fā)展壯大起來(lái)。

腫瘤一旦形成，患者的免疫力即抗腫瘤的能力下降，而免疫治療就是幫助患者把自身免疫漏洞想辦法給堵上，這樣就可以對(duì)腫瘤形成阻擋，這就是免疫治療的基本理念。

【二】免疫治療的方法有哪些？

1、細(xì)胞因子藥物

細(xì)胞因子就是免疫細(xì)胞活化以后產(chǎn)生的一些有效的成分。這些成分能夠在免疫系統(tǒng)中起到活化免疫細(xì)胞的作用，例如我們?cè)谂R床上用的白細(xì)胞介素-2 、γ-干擾素還有胸腺肽都屬于這一類物質(zhì)——通過制藥的工藝純化制造出成品給腫瘤患者使用。

但是這些細(xì)胞因子類藥物半衰期都非常短，所以到目前為止這些藥物并沒有形成治療腫瘤的主力軍。

2、抗體藥物

第二類免疫治療的方法就是抗體藥物。治療腫瘤的抗體藥物有很多種如治療B細(xì)胞淋巴瘤的美羅華，治療結(jié)腸癌的貝伐單抗……它們是通過識(shí)別腫瘤上相對(duì)特異標(biāo)志，進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)中的殺傷性細(xì)胞或者補(bǔ)體把腫瘤直接消滅。這是絕大多數(shù)抗體藥物治療腫瘤的原理。

近期最熱門的抗腫瘤明星藥PD-1抗體也屬于抗體藥物。PD-1的抗體和其他抗體藥物作用機(jī)理完全不一樣。

狡猾的腫瘤君會(huì)通過產(chǎn)生一些抑制性物質(zhì)來(lái)麻痹免疫系統(tǒng)，甚至有一些腫瘤還會(huì)有特殊武器，它的細(xì)胞膜上有一種能夠抵抗免疫細(xì)胞的分子叫PDL-1，腫瘤會(huì)通過PDL-1逐步誘導(dǎo)殺傷性細(xì)胞表達(dá)叫PD-1的分子，兩者一旦結(jié)合就啟動(dòng)免疫細(xì)胞的自殺機(jī)制，讓其失去了對(duì)腫瘤的攻擊力。這就好比汽車上的剎車，簡(jiǎn)單來(lái)說就是腫瘤細(xì)胞用PDL-1踩PD-1的剎車。

因此，科學(xué)家發(fā)明的PD-1的抗體結(jié)合到免疫細(xì)胞的PD-1抗體上，就相當(dāng)于給剎車松綁了，這時(shí)殺傷性淋巴細(xì)胞就會(huì)重新獲得對(duì)腫瘤的殺傷力，這是PD-1在治療腫瘤的機(jī)理上是一個(gè)大的不同。

大多數(shù)的免疫治療臨床上的副作用還是比較小的，但是PD-1相對(duì)特殊，因?yàn)樗菍D-1抗體注射到人體激活的帶有PD-1的殺傷性免疫細(xì)胞，對(duì)于它的可控性就會(huì)相對(duì)弱一些。

所以PD-1治療一旦有效，那么患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)被激活后就會(huì)釋放大量的細(xì)胞因子，這個(gè)時(shí)候就會(huì)產(chǎn)生“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，所謂細(xì)胞因子風(fēng)暴，其實(shí)就是一種猛烈的免疫反應(yīng)或者說是炎癥反應(yīng)。

免疫系統(tǒng)過度激活，免疫細(xì)胞跑去與癌細(xì)胞激烈交火，細(xì)胞因子就是免疫細(xì)胞發(fā)射的子彈之一，本來(lái)控制在一定范圍內(nèi)，恰好把癌細(xì)胞殺滅，又不傷及平民。

但是如果戰(zhàn)斗太劇烈了，火光沖天，流彈橫飛，就有可能把平民的房子燒了，把無(wú)辜的難民打死了，甚至傷及自己的友軍。這就是細(xì)胞因子風(fēng)暴，這里面最重要的細(xì)胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干擾素α等。

所以說在PD-1的使用過程中，我們要想辦法來(lái)控制這種免疫激活引起的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。當(dāng)然，接受PD-1抑制劑治療的病友發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，還是比較少見的。

3、細(xì)胞治療

免疫治療第三類就是細(xì)胞治療。在我們?nèi)梭w當(dāng)中有很多種抗腫瘤的細(xì)胞成分，現(xiàn)在臨床上免疫細(xì)胞治療技術(shù)歷經(jīng)了三十幾年的發(fā)展，發(fā)明了很多免疫細(xì)胞治療技術(shù)，像早期的LAK細(xì)胞（淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞），TIL細(xì)胞（腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞），以及之前國(guó)內(nèi)比較盛行的CIK細(xì)胞（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷性細(xì)胞）。

除了CIK細(xì)胞治療，還有DC細(xì)胞治療、NKT細(xì)胞治療，這些治療方法大同小異，都是通過把患者或健康人血液中有效的淋巴細(xì)胞分離出來(lái)，再通過不同的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)讓其有效抗腫瘤成分不斷的發(fā)展壯大到一定的數(shù)量后，將它收集回輸給患者，所以又叫免疫細(xì)胞過繼回輸。

近兩年還有一個(gè)非常熱門的細(xì)胞治療的方法叫CAR-T技術(shù)，簡(jiǎn)單來(lái)說它就是一個(gè)人工制造的殺傷性細(xì)胞。我們知道細(xì)胞殺傷的時(shí)候，它要能夠找到腫瘤的靶標(biāo)，但在人體的免疫系統(tǒng)當(dāng)中能夠精確識(shí)別腫瘤的這種靶細(xì)胞還是非常少的，所以科學(xué)家就考慮能不能給這些殺傷細(xì)胞裝上一雙眼睛、裝上一根天線讓它更準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤細(xì)胞，這樣提高了殺傷的準(zhǔn)確性和效率都。

于是，科學(xué)家們把能夠識(shí)別B細(xì)胞的抗體或者是TCR基因的蛋白裝到殺傷性細(xì)胞上來(lái)治療難治型的淋巴瘤，并且通過臨床試驗(yàn)大獲成功，所以CAR-T技術(shù)目前成為細(xì)胞治療的一個(gè)很重要的分支。

 總之，免疫療法就是利用人體自身的免疫系統(tǒng)對(duì)付腫瘤。但目前，對(duì)于中晚期或難治性腫瘤來(lái)說，生存期仍是一個(gè)難以突破的瓶頸，免疫治療盡管很多尚在研發(fā)階段，但無(wú)疑給腫瘤患者開辟了一條新的道路。