然而，一些化療藥物，在殺死癌細(xì)胞的同時，還會促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。比如17年的時候，George Karagiannis等發(fā)現(xiàn)，紫杉醇會增加腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境而促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移[1]。一個月后，Tsonwin Hai發(fā)現(xiàn)，除了幫助癌細(xì)胞逃出原發(fā)灶，紫杉醇還能直接作用在肺部，改變肺部微環(huán)境，幫助癌細(xì)胞在肺部定植[2]。

近日，洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的Ioanna Keklikoglou和Michele De Palma等又找到了一個紫杉醇促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制。他們研究發(fā)現(xiàn)，常用的化療藥物紫杉醇和阿霉素，可以促進(jìn)腫瘤釋放外泌體，改變肺中的微環(huán)境，促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。相關(guān)論文發(fā)表在Nature Cell Biology上[1]。

研究人員首先驗證了一下前人的結(jié)果。與之前的研究一樣，紫杉醇治療縮小了乳腺癌模型小鼠的原發(fā)腫瘤，但同時也提高了腫瘤肺轉(zhuǎn)移，增大了轉(zhuǎn)移瘤的尺寸。不過這次試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，紫杉醇并沒有增加小鼠血液循環(huán)中出現(xiàn)癌細(xì)胞的頻率。或許紫杉醇的促轉(zhuǎn)移作用還有別的機(jī)制？

研究人員把目光轉(zhuǎn)向了外泌體。外泌體是細(xì)胞釋放的一種脂雙層小囊泡，可以攜帶多種信號分子。腫瘤細(xì)胞的外泌體被認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵信使[2]，甚至可以幫助腫瘤控制健康的組織細(xì)胞為其服務(wù)，還能攜帶PD-L1，遠(yuǎn)程壓制人體的免疫系統(tǒng)。研究人員猜測，化療促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，可能也和外泌體有關(guān)。

研究人員把紫杉醇治療過的小鼠的腫瘤切了下了，在體外培養(yǎng)，分離出腫瘤產(chǎn)生的外泌體，在小鼠中檢測它們對腫瘤定植的影響。果然，紫杉醇處理過的癌細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體，明顯促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞在肺中的定植。

紫杉醇（右）顯著增加了肺中定植的腫瘤細(xì)胞（紅色）

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇誘導(dǎo)產(chǎn)生的外泌體中的一種蛋白ANXA6 是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵！

紫杉醇一方面促進(jìn)癌細(xì)胞產(chǎn)生更多的外泌體，另一方面還通過提高癌細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，促進(jìn)ANXA6進(jìn)入外泌體。而未經(jīng)紫杉醇處理的癌細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體中，沒有檢測到ANXA6！

攜帶ANXA6的外泌體被血液運(yùn)到肺部后，促進(jìn)肺組織表達(dá)趨化因子，招來炎癥型單核巨噬細(xì)胞。而這些單核巨噬細(xì)胞，正是幫助乳腺癌轉(zhuǎn)移的內(nèi)奸[3]。

研究人員使用的正是有“基因魔剪”之稱的CRISPR/Cas9

為了驗證ANXA6的作用，研究人員敲除了癌細(xì)胞中的ANXA6基因。失去了ANXA6后，紫杉醇誘導(dǎo)癌細(xì)胞分泌的外泌體，不再具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用了。而阻斷單核巨噬細(xì)胞的促轉(zhuǎn)移功能也同樣可以阻止化療誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移。

在乳腺癌患者的血液中，研究人員也發(fā)現(xiàn)了攜帶ANXA6的外泌體！

在6名接受阿霉素+環(huán)磷酰胺和紫杉醇序貫新輔助化療的患者中，有5人在化療后血液中外泌體里的ANXA6水平上升了。而到了新輔助化療結(jié)束時，她們的腫瘤得到了部分或完全地緩解后，血液中外泌體里的ANXA6水平也隨著腫瘤的縮小降了下來了。

6名患者血液外泌體中ANXA6水平的變化

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，紫杉醇誘導(dǎo)產(chǎn)生的腫瘤外泌體，也會對肝臟產(chǎn)生影響?；蛟S它還能促進(jìn)乳腺癌的肝轉(zhuǎn)移。不過，由于研究人員所用的小鼠模型中，原發(fā)瘤和肺轉(zhuǎn)移瘤的生長比肝轉(zhuǎn)移瘤快得多，沒有觀察到這些外泌體促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移的能力。

除了紫杉醇，研究人員也對另一種常用的化療藥阿霉素進(jìn)行了研究。與紫杉醇一樣，阿霉素同樣可以促進(jìn)ANXA6進(jìn)入外泌體，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。

紫杉醇和阿霉素可以說是兩種完全不同的化療藥，它倆都能通過外泌體和ANXA6促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，或許這種化療促進(jìn)轉(zhuǎn)移的作用是廣泛存在的。

不過研究人員也指出，這項研究中并沒有探討各種治療條件下小鼠的生存率，還不清楚這種化療造成的腫瘤轉(zhuǎn)移是否會影響模型小鼠的生存時間。

該研究的臨床團(tuán)隊也表示：“我們的結(jié)果不應(yīng)阻止患者接受新輔助化療。正如多項臨床試驗所顯示的，它仍然是許多侵襲性乳腺癌的必不可少的治療方法?！?

論文的通訊作者De Palma也認(rèn)為這項研究的主要意義在于提高新輔助化療的療效和安全性：“各種單核細(xì)胞抑制劑已被開發(fā)用于臨床，可以把它們與新輔助化療聯(lián)合進(jìn)行試驗，以限制外泌體介導(dǎo)的不良副作用?！?

參考文獻(xiàn)：

1. Karagiannis G S, Pastoriza J M, Wang Y, et al. Neoadjuvant chemotherapy induces breast cancer metastasis through a TMEM-mediated mechanism[J]. Science translational medicine, 2017, 9(397): eaan0026.

2. Chang Y S, Jalgaonkar S P, Middleton J D, et al. Stress-inducible gene Atf3 in the noncancer host cells contributes to chemotherapy-exacerbated breast cancer metastasis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114(34): E7159-E7168.

3. Keklikoglou I, Cianciaruso C, Gü? E, et al. Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models[J]. Nature Cell Biology, 2018: 1.

4. Ribas A, Hamid O, Daud A, et al. Association of pembrolizumab with tumor response and survival among patients with advanced melanoma[J]. Jama, 2016, 315(15): 1600-1609.

5. Qian B Z, Li J, Zhang H, et al. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis[J]. Nature, 2011, 475(7355): 222.