一度火熱的腫瘤免疫治療受“魏則西事件”的影響被迅速降溫。針對這一狀況，筆者將客觀介紹腫瘤免疫治療的發(fā)展歷程、發(fā)展趨勢及優(yōu)缺點，并從癌癥患者、監(jiān)管部門、醫(yī)療機構(gòu)及業(yè)內(nèi)專家等多個角度解析當(dāng)前腫瘤免疫治療存在的問題及可能的對策，以期為建立適合我國國情的腫瘤免疫治療發(fā)展路徑提供參考意見。

2016年春夏之交的“魏則西事件”，注定會在中國腫瘤免疫治療發(fā)展史上留下深深的烙印，甚至可能會深刻影響中國腫瘤免疫治療事業(yè)的未來走向。

在此之前，中國大陸的免疫治療風(fēng)生水起：一方面以DC-CIK/CIK（Cytokine Induced Killer Cell）為主體的非特異性細(xì)胞免疫治療技術(shù)，在國內(nèi)上千家醫(yī)院（包括部分知名三甲醫(yī)院及國內(nèi)頂級腫瘤專科醫(yī)院）如火如荼地的開展，每年數(shù)以萬計的患者接受上述細(xì)胞免疫治療，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示該療法具有一定療效，但其療效卻被一些醫(yī)療機構(gòu)過度夸大，也因此滋生了國內(nèi)癌癥細(xì)胞免疫治療的亂象之一；另一方面代表免疫治療新興方向的免疫檢查點單抗治療、CAR-T（Chimeric Antigen Receptor Modified T）/TCR-T（T Cell Receptor Modified T）細(xì)胞治療在我國也風(fēng)頭漸勁，其中開展CAR-T細(xì)胞治療的臨床試驗數(shù)量一度躍居全球第二名，僅落后于美國，把傳統(tǒng)強國歐洲、日本遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩在身后。

故腫瘤免疫治療一度被寄予厚望，被認(rèn)為是中國在生物醫(yī)藥領(lǐng)域趕超歐美發(fā)達國家，從而實現(xiàn)彎道超車的難得機遇。

然而，受“魏則西事件”的影響，5月4日國家衛(wèi)計委緊急召開了電視電話會議，叫停國內(nèi)所有細(xì)胞免疫治療的臨床應(yīng)用及加強細(xì)胞免疫治療的臨床研究的監(jiān)管，更有一些地方職能部門或醫(yī)院從嚴(yán)管理，將正在開展的細(xì)胞免疫治療的臨床研究也暫停了，國內(nèi)蓬勃發(fā)展的免疫治療頓時從波峰跌入谷底。

那么，腫瘤免疫治療究竟是治愈癌癥的新希望，還是網(wǎng)絡(luò)上炒作的“國外已淘汰的技術(shù)或虛假療法”？腫瘤免疫治療能否實現(xiàn)中國在醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域“彎道超車”的愿望？如何才能呵護和引導(dǎo)中國腫瘤免疫治療行業(yè)的健康發(fā)展？

下面，筆者將通過對腫瘤免疫治療發(fā)展歷史的介紹，從癌癥患者、監(jiān)管部門、醫(yī)療機構(gòu)及業(yè)內(nèi)專家等不同角度換位思考權(quán)衡利弊，進而凝聚共識、理清思路，為建立適合我國國情的免疫治療發(fā)展路徑積極諫言建策，以期推進我國腫瘤免疫治療事業(yè)的健康、可持續(xù)發(fā)展，最終惠及我國廣大腫瘤病患。

腫瘤免疫治療的發(fā)展歷程

腫瘤免疫治療是指應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應(yīng)答，并將免疫細(xì)胞或效應(yīng)分子輸入患者體內(nèi)，協(xié)同機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長的療法。作為一種癌癥治療策略，免疫治療的原理非常容易理解與接受。

事實上，最早的腫瘤免疫治療可以追溯到1893年，當(dāng)時美國紐約骨科醫(yī)生威廉?科利（William Coley）發(fā)現(xiàn)，肉瘤患者手術(shù)切除后受到化膿性鏈球菌感染，意外地導(dǎo)致患者的癌癥消退。20世紀(jì)90年度中期，美國國立癌癥研究院史蒂文?羅森博格（Steven Rosenberg）團隊成功地用高劑量IL-2治愈第一例腫瘤患者，給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。然而，受腫瘤發(fā)生的復(fù)雜性與人們對免疫機制理解程度的限制，腫瘤免疫治療前期階段的總體療效欠佳，即使作為如手術(shù)、放化療等常規(guī)治療方法外的輔助手段，由于缺乏多中心及隨機對照研究，仍難以得到主流醫(yī)學(xué)觀點的接受與認(rèn)可。

進入21世紀(jì)之后，隨著腫瘤免疫調(diào)控機制的逐漸清晰化和基因改造技術(shù)的不斷升級，腫瘤免疫治療的領(lǐng)域不斷拓展：從非特異性免疫刺激劑到腫瘤疫苗、再到針對免疫檢查點阻斷的單克隆抗體與過繼細(xì)胞免疫治療，一項項創(chuàng)新免疫治療技術(shù)為人類抗擊腫瘤提供更多的利劍，也讓在腫瘤征戰(zhàn)途中屢戰(zhàn)屢敗的臨床醫(yī)生和科學(xué)家們重拾了信心（腫瘤免疫治療大事記參見下圖）。

尤其是近5年，隨著免疫檢查點單抗治療與轉(zhuǎn)基因CAR-T細(xì)胞治療的崛起，免疫治療的療效逐漸獲得肯定，甚至被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為腫瘤治療領(lǐng)域最具前景及最有可能治愈癌癥的方向。不過，值得一提的是，無論采用何種方式，最終的落腳點均為特定類型的免疫細(xì)胞。因而，從這個意義上說，免疫細(xì)胞是免疫治療的關(guān)鍵，細(xì)胞免疫治療是最直接的免疫治療方式。

當(dāng)前，腫瘤免疫治療已成為科學(xué)界與投資界的熱門。2011年12月，國際權(quán)威雜志《自然》及《臨床腫瘤學(xué)》分別發(fā)表相同題目“腫瘤免疫治療的時代已經(jīng)來臨”的評論文章，認(rèn)為腫瘤免疫細(xì)胞治療即將迎來新一輪的研究高潮，未來有可能在腫瘤治療中占據(jù)相當(dāng)重要的地位。2012年6月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志刊出文章“腫瘤研究200年”，明確提出：腫瘤治療方法已轉(zhuǎn)變成手術(shù)、放療、化療、生物免疫治療四足鼎立；2013年12月，《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療列為年度十大科學(xué)突破之首。而在產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域，2013年8月美國高盛報告，八大可能改變世界的領(lǐng)域創(chuàng)新，癌癥免疫療法排名第二，預(yù)測在將來免疫治療可能會像當(dāng)前的化療一樣，成為癌癥治療的一線方法?；ㄆ煦y行分析師認(rèn)為，未來10年，60%的晚期癌癥病人將用免疫治療。

2016年1月，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年報將癌癥免疫治療當(dāng)選“Advance ofthe Year”；美國《時代》雜志對腫瘤免疫治療給予充分肯定，將其登上2016年4月雜志的封面。另外，在美國，繼2015年1月美國總統(tǒng)奧巴馬高調(diào)提出精準(zhǔn)醫(yī)療計劃之后，2016年1月國情咨文基于免疫治療與靶向治療發(fā)展，又提出癌癥“登月計劃——Moonshot”，宣布將舉全國之力，將美國變?yōu)橐粋€克服癌癥的國家。因而，免疫治療是治愈晚期癌癥的最大希望，是一片前景廣闊的藍(lán)海，理應(yīng)成為我國癌癥治療領(lǐng)域的重點方向。同時，相對于傳統(tǒng)治療藥物，如小分子靶向藥和抗體藥物，我國在該方面與歐美發(fā)達國家的差距相對較小，應(yīng)加強布局，有望使其作為醫(yī)藥生物領(lǐng)域趕超歐美發(fā)達國家的重要突破口。

癌癥的傳統(tǒng)治療方式，包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療，均具有不同的局限性。手術(shù)對于腫瘤未轉(zhuǎn)移患者來說是首選的治療方式，能直接將肉眼所見的腫瘤組織切除，但對于轉(zhuǎn)移性患者手術(shù)治療無能為力。放化療能大面積多點殺傷腫瘤細(xì)胞，但同時亦可傷及正常組織細(xì)胞，產(chǎn)生程度不同的不良反應(yīng)。靶向藥物治療效果明顯，見效快，但腫瘤細(xì)胞很快就產(chǎn)生耐藥。因此，傳統(tǒng)的治療方式不但面臨各種副作用，同時也無法防止腫瘤復(fù)發(fā)。而腫瘤免疫治療不同，它是通過增強患者自身免疫力來治療腫瘤，同時具有反應(yīng)快、副作用小的特點。此外，機體免疫系統(tǒng)具有良好的記憶型免疫機制，故免疫治療容易形成記憶型免疫，在防止腫瘤復(fù)發(fā)上具有顯著優(yōu)勢。因此，免疫治療相比傳統(tǒng)治療方式，具有反應(yīng)快、副作用小、療效持久的顯著優(yōu)勢。

國內(nèi)目前臨床應(yīng)用比較普遍的是非特異性免疫細(xì)胞治療CIK、DC-CIK或NK細(xì)胞。這類細(xì)胞作為機體天然免疫的第一道免疫防線細(xì)胞，雖其特異性殺傷作用可能不及CAR-T、TCR-T這些特異性的免疫細(xì)胞快速迅猛，但在經(jīng)過過去10多年超過10萬人次腫瘤患者的應(yīng)用，這些非特異細(xì)胞在降低腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)率、提高對化療反應(yīng)的耐受性、改善生活質(zhì)量、延長帶瘤生存期方面可能發(fā)揮著一定的積極作用。但對復(fù)發(fā)、難治性腫瘤的療效僅限于少量典型病例，缺乏前瞻性、隨機對照試驗的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。

國際以特異性免疫為主，可在晚期患者中可產(chǎn)生顯著療效，且有相當(dāng)比例的患者一旦起效可長期獲益。例如，應(yīng)用針對新抗原的TIL細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性胃腸腫瘤，可有效控制病情；應(yīng)用PD-1抗體（Pembrolizumab, Merck）治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，有效率達到37%（152/411），包括肺癌、肝癌、腎癌在內(nèi)的晚期實體瘤有效率介于11.5%-29%；應(yīng)用針對CD19的CAR-T細(xì)胞（CTL019, Novartis）治療復(fù)發(fā)、難治性B細(xì)胞白血病，完全緩解率達到93%（55/59）。

相對于放化療、靶向藥物治療只能延長晚期癌癥患者中位生存期，無法有效提高長期生存率的現(xiàn)實，免疫治療具有不可比擬的優(yōu)勢。

但腫瘤免疫治療也存在一些不足之處。如機體免疫反應(yīng)極快，故腫瘤免疫反應(yīng)強度需要得到很好的控制。又如，PD-1抗體和CTLA-4抗體的聯(lián)合使用容易造成自身免疫過度攻擊等副作用。再者，腫瘤組織免疫抑制性微環(huán)境是腫瘤免疫治療療效的重大障礙。此外，腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性，形成腫瘤異質(zhì)性，從而容易引起對單靶點腫瘤免疫治療殺傷不徹底和耐受。

 腫瘤免疫治療的換位思考

腫瘤免疫治療作為腫瘤治療的重要發(fā)展方向和希望所在，其有目共睹且無需置疑。那么該如何來理性對待這一發(fā)展中的腫瘤新療法呢？鑒于包括抗體在內(nèi)的生物制品藥物具有相對完善的審批流程與準(zhǔn)入機制，這里不再贅述，筆者將重點探討以個性化的“活細(xì)胞”作為終產(chǎn)品的細(xì)胞免疫治療，從癌癥患者、監(jiān)管部門、業(yè)內(nèi)專家及醫(yī)療機構(gòu)這三個不同的角度進行解析。

3.1 患者

對于國內(nèi)大多癌癥患者而言，生命健康所面臨的威脅與治療所需承擔(dān)的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的矛盾是一直存在且需要不斷權(quán)衡的：

（1）最皆大歡喜的結(jié)果是花少量的錢治愈癌癥，

（2）退而求其次是付出高昂的治療代價得到癌癥被治愈或有效延長生命的結(jié)果，

（3）再次之是癌癥沒被治愈或沒有治療機會但醫(yī)療花費也不大，

（4）最壞最難接受但卻常常也是沒法回避的結(jié)局是人財兩空。

然而，鑒于癌癥的復(fù)雜性，療效的不確定性及不可預(yù)測性始終貫穿治療始末，至今尚無任何一種方法能通過準(zhǔn)確判斷晚期癌癥的疾病狀態(tài)與疾病分型，確保患者獲得最佳治療收益，免疫治療同樣如此。雖然通過腫瘤組織與正常組織的全外顯子、轉(zhuǎn)錄組的高通量比較分析及腫瘤組織中免疫微環(huán)境的檢測，醫(yī)生可以初步評估患者是否適用于免疫治療，但免疫治療尚處于高速發(fā)展階段，很多技術(shù)環(huán)節(jié)仍有待細(xì)化與改進。

經(jīng)濟與社會因素也是癌癥治療無法回避的問題。任何治療都要在患者家庭經(jīng)濟條件許可的情況下進行。因而，醫(yī)務(wù)人員要盡可能地給癌癥患者提供可以采納的治療方法的選項，并充分、客觀地介紹每種治療方法的適用人群及風(fēng)險利弊，讓癌癥患者和家屬充分知情后再慎重做出選擇。同時，必須強調(diào)的是人的生老病死是自然規(guī)律，免疫治療和其他傳統(tǒng)治療措施一樣絕不是所有晚期癌癥患者的靈丹妙藥，它或許可使部分患者得以長期生存甚至治愈，但仍有相當(dāng)一部分患者最終會走向死亡。因而，無論是患者還是家屬都要充分考慮自己和家庭的經(jīng)濟情況，務(wù)必量力而行，避免最終人財兩空后產(chǎn)生強烈心理落差而引發(fā)的社會矛盾。

另外，不同類型的癌癥患者所急需的免疫治療方法不盡相同，理應(yīng)區(qū)別對待。對于早期的并接受手術(shù)治療的復(fù)發(fā)率不高的癌癥患者，可選擇能明確降低復(fù)發(fā)率且具有較高安全性的免疫治療方法，如非特異性細(xì)胞免疫療法及胸腺肽均可以考慮；對于高復(fù)發(fā)可能的患者可考慮采用特異性T細(xì)胞治療或/及免疫檢查點抗體治療；而對于晚期癌癥患者，特別是年輕的晚期癌癥患者，強烈的求生欲望足以克服治療新方法的不成熟帶來的恐懼心理，可考慮采用有一定治愈希望但具有一定風(fēng)險性的免疫治療方案，如基因修飾特異性免疫細(xì)胞（CAR-T/TCR-T療法）或免疫檢查點抗體治療。

因此，在未來比較長的一段時間內(nèi)，溫和、安全的非特異性的免疫細(xì)胞和經(jīng)過基因工程改造“快、準(zhǔn)、穩(wěn)、狠”的特異性免疫細(xì)胞（CAR-T/TCR-T細(xì)胞）將合理地并存使用，服務(wù)于不同的腫瘤病患人群。

腫瘤細(xì)胞免疫治療雖然在國內(nèi)外均屬于研究熱點，也有產(chǎn)品被FDA授予“突破性治療”，但截至目前，暫無一個新產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市。

其中一個重要的原因是細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品是一種“活”細(xì)胞及個體化產(chǎn)品，個體化活細(xì)胞進行的監(jiān)管具有內(nèi)在復(fù)雜性：與一般藥物的普適性特征不同，其具有顯著個性化特征，難以標(biāo)準(zhǔn)化；與一般藥物進入人體后，只減不增不同，活細(xì)胞進入體內(nèi)后具有自主性與自適應(yīng)能力，不易定量；同時，“活”細(xì)胞最終放行檢驗所允許的時間窗短，難以完成常規(guī)生物制品所需要的安全性（細(xì)菌、真菌、支原體、內(nèi)或外源性因子、殘余轉(zhuǎn)導(dǎo)用病毒或DNA等物質(zhì)、熱源/內(nèi)毒素、復(fù)制性病毒、原癌基因和抑癌基因分析）、有效性、生物活性成分等相關(guān)檢驗；個體化產(chǎn)品如果像藥品一樣進行所有檢測，將會使個體化產(chǎn)品的價格高到國人難以接受的地步，如美國針對CD19的CAR-T將在今年年底或明年上市，價格估計為25-50萬美元，因此，應(yīng)當(dāng)充分考慮我國國情，不宜在個體化活細(xì)胞產(chǎn)品過分追求其檢驗全面性，最終導(dǎo)致產(chǎn)品因價格昂貴而根本無法惠及普通百姓。

總之，“活藥物”的特殊性對于監(jiān)管部門的管理工作構(gòu)成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。即便在管理相對成熟的美國，將細(xì)胞治療看作是與小分子藥物、大分子藥物鼎立的治療手段，監(jiān)管和推廣模式與傳統(tǒng)藥物不同，依然陷入難監(jiān)管的尷尬局面。

國內(nèi)細(xì)胞免疫治療技術(shù)正處于高速發(fā)展階段，每年數(shù)以萬計患者被施以細(xì)胞免疫治療的臨床研究或臨床應(yīng)用，已建立起相對完善的細(xì)胞生產(chǎn)及臨床研究體系，并產(chǎn)生一定療效。國家監(jiān)管部門可充分利用我國這一優(yōu)勢，盡早完善細(xì)胞免疫臨床研究的準(zhǔn)入機制，允許一些具備良好工作基礎(chǔ)的醫(yī)療機構(gòu)開展一些創(chuàng)新細(xì)胞免疫技術(shù)的臨床研究，經(jīng)過不斷技術(shù)改進及臨床研究篩選，將單中心及多中心的臨床研究明確療效的細(xì)胞治療技術(shù)進行推廣應(yīng)用。

盡管監(jiān)管部門面臨諸多因難，但相信經(jīng)過此次整頓變革后，國家衛(wèi)計委及CFDA應(yīng)更多與細(xì)胞治療領(lǐng)域的專家進行討論，盡早出臺符合我國國情且適合細(xì)胞免疫治療監(jiān)管的相關(guān)規(guī)范與法規(guī)，國內(nèi)將建立一個健康、可持續(xù)發(fā)展的免疫治療市場，通過其自我修正能力與資源優(yōu)化配置，推動腫瘤治療體系向更高級別、更高水平健康發(fā)展。據(jù)此，國內(nèi)腫瘤特異性細(xì)胞免疫治療研究方面在接近國際先進水平的基礎(chǔ)上，將有望實現(xiàn)彎道超車。

社會價值的顯現(xiàn)與經(jīng)濟價值的體現(xiàn)對業(yè)內(nèi)專家與醫(yī)療機構(gòu)同樣重要：通過提供免疫治療方法，使腫瘤患者生命得以有效延長，甚至完全恢復(fù)健康，是其社會價值的體現(xiàn)；通過為患者提供行之有效的免疫治療方法，贏取相應(yīng)的經(jīng)濟回報，是其經(jīng)濟價值的體現(xiàn)。

然而，癌癥治療目前仍屬于全球性的醫(yī)學(xué)難題，癌癥治療具有長期性與艱巨性。一方面，業(yè)內(nèi)專家與醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)潛心研究，設(shè)計更合理有效的免疫治療方法，為提高癌癥治療的療效做出貢獻，同時有義務(wù)將自己的治療方法的優(yōu)勢與不足，通過通俗易懂的文字或語言、客觀的傳遞給患者及其家屬，盡可能地消除醫(yī)患之間醫(yī)療信息的不對稱性，增強免疫治療方法的透明度；另一方面，業(yè)內(nèi)專家及醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)盡力平衡療效與成本的矛盾體，盡可能的在提高療效的前提下，降低治療費用，惠及更多我國癌癥病人。

為此，業(yè)內(nèi)專家及醫(yī)療機構(gòu)需要降低臨床研究所需負(fù)擔(dān)的成本費用，使免疫治療方法推廣應(yīng)用過程中，患者、整個社保體系的具有更高接受能力。更為重要的業(yè)內(nèi)專家及醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)著力推進免疫治療可操作性的規(guī)范化，可監(jiān)督化，并通過行業(yè)組織形成切實可行、可管可控的管理規(guī)范建議。

結(jié)語

腫瘤免疫治療是癌癥領(lǐng)域的熱點，并展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床療效，給治愈晚期癌癥、攻克腫瘤帶來了希望。我國要想趕超國外先進國家細(xì)胞免疫技術(shù)的發(fā)展水平，首先需要國家從政府層面制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格把控準(zhǔn)入門檻，并加強規(guī)范監(jiān)管與政策約束，從產(chǎn)業(yè)角度加強引導(dǎo)與促進，正向地推動國內(nèi)免疫治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展；其次行業(yè)內(nèi)相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)和創(chuàng)新技術(shù)研發(fā)企業(yè)應(yīng)該聯(lián)合起來，共同加強行業(yè)自律，嚴(yán)格按照國家相關(guān)法律法規(guī)開展技術(shù)研發(fā)及臨床研究，增強我國腫瘤免疫治療方面技術(shù)的核心競爭力，促進我國民族免疫細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

而無論是媒體還是大眾都應(yīng)該以科學(xué)客觀、公正、寬容的態(tài)度去看待科學(xué)的發(fā)展和進步，讓先進的科技成果能夠盡早地為人類健康造福。

總之，免疫治療事業(yè)的健康、可持續(xù)發(fā)展，是關(guān)系癌癥患者、監(jiān)管部門、從業(yè)人員及醫(yī)療機構(gòu)的重大命題，三者應(yīng)結(jié)成命運共同體，通過不斷凝聚共識，消除分歧，最大限度降低“魏則西事件”的不良影響，使腫瘤免疫治療就如當(dāng)前所處的季節(jié)一樣，經(jīng)歷短暫的倒春寒后，能再次輕裝出發(fā)，穩(wěn)步走入盛夏，最終結(jié)出金燦燦的果實，讓更多免疫細(xì)胞藥物造福于眾多癌癥患者。